Cuando una inmensa nave minera, la USG Ishimura, entra en contacto con un misterioso artefacto alienígena en Dead Space, las comunicaciones con la Tierra se interrumpen misteriosamente. El Ingeniero Isaac Clarke es entonces enviado a reparar el equipo de comunicaciones de este mamut flotante, pero cuando llega al Ishimura Clarke se da cuenta que la nave es ahora un inmenso baño de sangre, con toda la tripulación mutilada e infectada con un antiguo mal extraterrestre. Lo que en un principio era un trabajo de reparación se transforma de golpe en uno de supervivencia, en el que peleará por su vida y por devolver el artefacto al planeta... a cualquier precio.